中国科协生命科学学会联合体:中国生命科学十大进展

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中国科协生命科学学会联合体公布2018年度“中国生命科学十大进展”。“国际首例人造单染色体真核细胞”“构建世界首例体细胞克隆猴”“疱疹病毒的组装和致病机理”“灵长类动物发育和寿命调控关键通路获揭示”等成果入选。

据悉,这十大进展由生命科学学会联合体组织22家成员学会推荐,经生命科学、生物技术以及临床医学等领域同行专家评选与审核,并且在《细胞》《自然》《科学》等国际知名期刊上发表了相关论文,是我国2018年生命科学领域重大科技成果的集中展示。

根据中国科协生命科学学会联合体所公布的内容,这十大进展(排名不分先后)分别为:

1、天然免疫应答与炎性反应的新型调控机制

机体的天然免疫应答是“阴阳平衡”的动态过程。有哪些分子激活天然免疫应答和及时终止免疫炎症反应,是免疫学领域前沿研究热点。

中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所、海军军医大学医学免疫学国家重点实验室及南开大学曹雪涛院士研究团队发现了数个调控免疫启动和炎症消退的新型分子并揭示了其相关作用机制。他们发现新型长链非编码RNA lnc-Lsm3b通过负反馈平衡的方式及时终止了病毒诱导干扰素产生的信号通路,避免了炎症损害;干扰素产生之后作用于相应受体,干扰素受体IFNγR2通过膜易位而在细胞膜上形成功能性干扰素受体,进而有效介导干扰素效应,而细胞核内分子RNF2通过STAT1泛素化修饰则适度预防了抗病毒免疫过度应答。另外,DNA甲基化氧化酶TET2通过调控Socs3 mRNA的去甲基化修饰而激活造血因子信号通路,促进体内髓系免疫细胞增殖和病原体清除。这些研究为病毒感染与炎症疾病防治提供了新思路和新靶标。

上述成果分别发表于《细胞》(Cell,2018,173:634-648,173:906-919,175:1336-1351)、《自然》(Nature,2018,554:123-127)和《自然-免疫学》(Nature Immunology,2018,19:41-52)等杂志。

参与天然免疫应答与炎症反应的新型分子及其调控机制示意图

2、国际首例人造单染色体真核细胞

真核生物细胞一般含有多条染色体,例如人有46条,小鼠有40条,果蝇有8条,水稻有24条等。

中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所覃重军研究团队以天然含有16条染色体的真核生物酿酒酵母为研究材料,采用合成生物学“工程化”方法和高效使能技术,在国际上首次人工创建了自然界不存在的简约化的生命——仅含单条染色体的真核细胞。该研究表明天然复杂生命体系可以通过人工干预变简约,甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命。这是继上世纪人工合成牛胰岛素和tRNA之后,中国学者再一次利用合成科学策略,回答生命科学的重大基础问题,为人类对生命本质的研究,开辟了新方向。

该成果发表于《自然》杂志(Nature,2018,560:331-335)。

人造单染色体酵母具有与天然酵母细胞相似的正常的功能

3、构建世界首例体细胞克隆猴

非人灵长类动物是与人类亲缘关系最近的实验动物。由于可短期内批量生产遗传背景一致且无嵌合现象的动物模型,体细胞克隆技术被认为是构建非人灵长类基因修饰动物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊多利被报道以来,虽然有多家实验室尝试体细胞克隆猴研究,却都未成功。中国科学院神经科学研究所/脑科学与智能技术卓越创新中心孙强和刘真研究团队经过五年攻关最终成功获得两只健康存活的体细胞克隆猴,从而实现了该领域从无到有的重大突破。该技术将为非人灵长类基因编辑操作提供更为便利和精准的技术手段,使得非人灵长类可能成为可以广泛应用的动物模型,进而推动灵长类生殖发育、生物医学,以及脑认知科学和脑疾病机理等研究的快速发展。

该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,172:881–887)。

克隆猴“中中”和“华华”,来自Cell杂志封面

4、母源因子Huluwa诱导脊椎动物胚胎体轴形成

人和动物的躯体主要按头尾和背腹轴线发育出各种组织器官,这些轴线的形成依赖于胚胎期组织中心的作用,组织中心如何形成是发育生物学领域广为关注的重大科学问题。

清华大学孟安明院士研究组和陶庆华研究组合作,发现并命名了一个新的母源因子Huluwa,其缺失导致胚胎不能形成组织中心和体轴、不能形成头部组织,其异位表达可诱导形成额外的体轴;揭示了Huluwa蛋白招募Axin蛋白和Tankyrase端锚聚合酶而促使Axin蛋白降解、保护β-catenin蛋白的崭新机制;发现受精后母源Wnt配体和受体介导的信号不影响胚胎组织中心和体轴形成。因此,Huluwa是发育生物学家几十年来一直在寻找的组织中心关键决定因子。

该成果以在线研究长文的形式发表于《科学》杂志(Science,2018,362:eaat1045)。

斑马鱼huluwa基因突变导致组织中心(箭头)缺失及无体轴,爪蛙中huluwa基因过表达可诱导一个额外的体轴(红色箭头)。

5、中国被子植物区系进化历史研究

中国是全球植物多样性最丰富的国家之一,拥有近三万种有花植物,现存物种和区系的起源、演化与分布规律一直是备受关注的科学问题。

中国科学院植物研究所陈之端研究团队与合作者,经过多年的研究积累,重建了中国被子植物生命之树,发现约66%的属在中新世早期(2300万年前)之后出现,中新世是中国被子植物多样性形成的关键时期。结合140余万条物种分布数据,发现中国东部和西部区系进化历史截然不同,海拔低、森林繁茂的东部为古老属提供了避难所;海拔高、地形复杂的西部成为年轻属的快速分化中心。该研究明确了中国被子植物属级和种级水平应该重点保护的关键地区,填补了中国目前生物多样性保护战略中缺失的一块,即生物多样性不仅要保护物种丰富度,而且要保护系统发育多样性,自然保护区建设要充分考虑区系的演化历史,这为中国生物多样性保护和保护区建设提供了坚实的科学基础。

该成果发表于《自然》杂志(Nature,2018,554:234-238)。

中国被子植物时空分化格局

平均分化时间约2千万年的分界线将中国分成东部和西部,东部区系古老,保存了生命树上的早出支系;西部区系年轻,是生命树上晚出支系的近期分化中心。

6、脑内新型谷氨酸合成通路参与学习记忆

谷氨酸在大脑内具有参与细胞内蛋白合成、能量代谢以及兴奋性神经信号传递等多种重要的生理功能,因此其生物合成途径的发现对于了解大脑工作机理以及探索相关疾病发生机制都将起到非常重要的作用。

中国科学技术大学熊伟研究组和黄光明研究组合作,依托自主的单细胞质谱技术,发现了一条脑内谷氨酸生物合成的新途径,并成功解析了该谷氨酸合成途径在日光照射改善学习记忆中的作用机制。该研究是自上世纪70至80年代之后,再度在大脑内发现新的谷氨酸生物合成通路,对该通路的深入研究则进一步拓展了人们对于脑内谷氨酸生理功能的认知。

该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,173:1716-1727)。

日光照射改善学习记忆的分子及神经环路机制

7、新型可遗传编码神经递质荧光探针的开发

如何在拥有数十亿个神经细胞、数万亿个突触连接的大脑中精确检测神经递质的释放是长久以来困扰科学家的一个难题。

北京大学李毓龙团队将荧光蛋白与特异性的人源神经递质受体巧妙地进行分子水平的融合和改造,开发出新型可遗传编码的乙酰胆碱和多巴胺荧光探针,具有高灵敏度、分子特异性、精确的空间分辨率和亚秒级响应速度,可在活体果蝇、斑马鱼、小鼠的大脑中实时检测多种行为模式中相关神经递质的变化。此外,该团队正在积极开发更多新的神经递质和调质的荧光探针,目前已在去甲肾上腺素、五羟色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神经肽的探针开发工作中取得了重要进展,这将为研究大脑的功能提供重要的工具。

相关成果发表于《细胞》(Cell,2018,174:481-496)、《自然-生物技术》(Nature Biotechnology,2018,36:726-737)等杂志。

新型可遗传编码神经递质荧光探针的开发及应用

8、灵长类动物发育和寿命调控关键通路获揭示

衰老是机体生理功能随时间逐渐退化的过程,是人类慢性疾病的最大风险因素。虽然基于低等模式生物的研究发现了一系列调节衰老和寿命的基因,但这些基因在灵长类动物的作用却鲜为人知。

中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组与中国科学院动物研究所胡宝洋研究组及李伟研究组合作,实现“长寿基因”SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除,获得了世界上首例长寿基因敲除的食蟹猴模型,进而揭示SIRT6基因在调节灵长类胚胎发育方面的全新作用。该研究首次阐释了灵长类和啮齿类动物在衰老和寿命调节通路方面的差异,为开展人类发育和衰老的机制研究以及相关疾病的治疗奠定了重要基础。

该成果发表于《自然》杂志(Nature,2018,560:661–665)。

SIRT6基因缺失的食蟹猴表现为出生前发育迟缓

9、疱疹病毒的组装和致病机理

疱疹病毒感染能够引发人类多种疾病,包括口腔和生殖器疱疹、水痘、带状疱疹,严重的甚至包括多种免疫系统疾病、脑炎以及癌症等。

由中国科学院生物物理研究所饶子和院士研究团队的首席研究员王祥喜等联合攻关,首次报道了疱疹病毒2型核衣壳原子分辨率结构,阐明了核衣壳蛋白复杂的相互作用方式和精细的结构信息,提出了疱疹病毒核衣壳的组装机制和致病机理,为有效防治疱疹病毒的感染和开发新一代高效溶瘤病毒技术提供新策略。此外,该工作在技术方法学还有重大突破,针对于“大尺度颗粒”的重构方法的应用,使得冷冻电镜结构解析的应用范围进一步推广,从而推动结构生物学的进步与发展。

该成果发表于《科学》杂志(Science,2018,360:eaao7283)。

疱疹病毒核衣壳颗粒整体结构信息

10、多维基因组学大数据指导下的继发胶质母细胞瘤精准治疗

脑胶质瘤是最常见的成人颅内恶性肿瘤,致残致死率高。继发性胶质母细胞瘤(sGBM)恶性进展的分子机制尚不明确,目前尚无针对性的临床治疗方案。

首都医科大学北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京天坛医院江涛团队一直致力于脑胶质瘤恶性进展方面的基础及临床转化研究,并于2018年联合香港科技大学王吉光团队和北京师范大学樊小龙团队,首次证实MET基因系列变异是驱动脑胶质瘤恶性进展的关键机制;首次在基因变异全景图的广度提出继发性胶质母细胞瘤克隆进化模型;并研发高效通过血脑屏障、高特异性MET单靶点抑制剂PLB-1001,完成I期临床试验,开辟了从融合基因角度研究脑胶质瘤恶性进展机制的新领域,充分体现了“从临床中来,到临床中去”的研究思路和理念。

该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,175:1665-1678)。

 

MET基因系列变异驱动脑胶质瘤恶性进展的关键机制及I期临床试验

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